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[医药] 队列研究的设计、实施及方法学问题

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发表于 2010-4-25 01:23 | |阅读模式
【摘要】  队列研究在循证医学的证据等级中为Ⅱ级证据,仅次于随机对照试验,是临床医疗防治措施评价的重要证据来源之一。近年来开始在传统医学疗法评价中得到应用。本文较为系统地介绍了队列研究的基本概念、原理、设计类型、实施步骤以及在中医药领域运用的关键方法学问题,旨在为中医药的临床研究拓宽思路,为新方法的引用提供借鉴。
【关键词】  队列研究; 循证医学; 评价研究
  Abstract: Cohort study is graded as level Ⅱ in evidence grading system of evidence?based medicine, secondary to randomized controlled trial. It is one of the important evidence for the evaluation of health care interventions, and it has been applied recently in the evaluation of traditional medicine. The author of the article introduces the basic concept, principle, design, and implementation as well as relevant methodological issues when applied in traditional Chinese medicine.
  Keywords: cohort studies; evidence?based medicine; evaluation studies
  1  队列研究的历史和概念
    队列(cohort)是指具有共同经历、暴露或特征的一群人或研究组。该词起源于拉丁文cohors,字面意思是指封闭的场所中的人群,古罗马时期列队的士兵单位即构成一个队列。队列研究(cohort study)最早用于研究与疾病发生相关的病因或危险因素,将一群研究对象按是否暴露于某因素分成暴露组和非暴露组,随访适当长的时间,比较两组之间所研究疾病或结局发生率的差异,以研究这个(些)暴露因素与疾病或结局之间的关系。暴露是一个流行病学概念,是指人群处于某一场景之中接近或接触致病因子,致使其对人体产生有害影响;暴露因素既包括危险因素和致病因素,如吸烟等不良生活习惯,也同时包括保护性因素,如疫苗接种。暴露的概念已经从传统意义上的外界因素,扩大到机体内在的某种特征。队列研究中的暴露通常是指当前的暴露状态、既往暴露、将来可能的暴露或不暴露以及暴露程度不同的暴露。
  20世纪80年代,人们开始将队列研究用于研究医疗防治措施,此时,暴露指具有预防保健或治疗作用的医疗措施,暴露因素成为有益的保护因素,研究的目的也从疾病发生转为治疗结局的评价。治疗性队列研究是将特定患病人群根据其是否接受某种(类)治疗措施或接受不同类别的治疗措施分为不同的亚组,然后追踪观察一定时间,比较治疗组和对照组结局事件的发生率(如病死率)或治愈率的差异。队列研究也可用于预防性措施或方案的评价。因此,近年来队列研究在国家级中医药防治效果评价研究中开始受到重视并得到采用。
    队列研究又称为群组研究(group study)、定群研究,其特征为前瞻性,故以前曾经称之为前瞻性研究(prospective study)、随访研究(follow?up study)、纵向研究(longitudinal study)或并存研究(concurrent study)。因其可以观察事件发生率,故也将其称为事件研究(incidence study)。根据队列研究起点的方向,队列研究也可以属于“回顾性”,称为非并行队列研究(non?concurrent cohort study)或数据库研究(database study)。它是在过去某一点上的“前瞻性”研究,因此被称为回顾前瞻性研究(retrospective prospective study),也称为历史性队列研究(historical cohort study)。
  2  队列研究的方法学原理
    队列研究属于流行病学观察性研究,其基本原理是基于事物的因果关联,即假设疾病的发生必定有其原因,而这种原因可以是病因,也可以是增加疾病发生概率的危险因素。队列研究是由因到果的研究,大多是前瞻性的。它与回顾性研究的最大区别是“因”在前,而“果”在后。
    在开展前瞻性队列研究前,所研究的暴露因素已经存在,研究者知道每个研究对象的暴露情况,必须随访一段足够的时间(通常为数年),观察疾病发生或结局的出现。而在开始回顾性队列研究前,暴露因素和结果都已经发生,研究目的是比较结果在暴露和非暴露两组人群的发生概率,如对癌症病例的调查就可以采用回顾性队列研究。
    由于治疗与结局之间也属于因果关联的一种类型,因此,人们也把队列研究用于治疗措施的效果评价。此时,暴露是指接受的治疗措施,而结局是观察评价的效果。
  2.1  队列研究的应用范畴
  2.1.1  研究综合防治措施或方案的作用
  由于传统医学防治疾病的模式与西方医学的对抗模式有很大不同,主要体现在整体调节和辨证论治,传统医学往往采用包括药物与非药物在内的多种治疗措施,因此,它起效的作用决不是单一措施的作用,获得的效果也是综合的总体疗效。采用经典的随机对照试验评价则面临方法学和伦理学的挑战,比如,肿瘤的中医药辅助治疗。
    由于受到医学伦理学的限制,在不能使用随机对照试验的情况下,可以用队列研究来评估干预措施的疗效。例如在严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome, SARS)(中国称为非典型肺炎)暴发期间,不可能使用随机对照试验评估中药对此急性传染病的预防效果,因此有研究运用前瞻性队列研究在香港的11所医院对中药预防SARS的效果进行了观察。预防组1 063名医护工作者服用中药2周,对照组36 111名医护工作者未服用中药,结果显示服用中药组中无一人患SARS,未服中药组有0.4%的医护工作者患此病[1]。
  2.1.2  探索疾病病因,研究干预或与干预相关的不良作用  
  例如,一项探讨乙肝病毒感染与针灸师是否是乙肝病毒携带者的关系的研究采用了回顾性队列研究设计。该研究发现乙肝病毒的感染与针灸师携带乙肝病毒有关,虽然传播途径不明,但建议针灸师应注射乙肝疫苗进行免疫接种[2]。
  2.1.3  评价医疗服务提供方式和管理模式的效果
  由于管理者不愿将服务或管理纳入试验研究等原因,故需要应用队列研究来评价这类问题。例如,加拿大温哥华将中医诊疗服务纳入初级医疗保健体系中,采用队列研究对引入中医服务的诊疗中心和没有采纳中医服务的诊疗中心进行跟踪随访,了解患者利用医疗服务的程度、满意度以及患者西医就诊次数等相关信息[3]。
  2.1.4  探索疾病预后
  例如一项包括中药在内的多因素对急性心肌梗死远期预后影响的研究应用了回顾性队列研究设计。该研究连续收集了就诊于1996年1月~2002年4月的162例急性心肌梗死患者的病历资料,并随访观察。通过分析认为早期服用中药对急性心肌梗死的远期预后有保护作用[4]。
  2.2  队列研究的优点
  队列研究有以下几个优点[5]。
  2.2.1  循证医学的证据级别仅次于随机对照试验
  队列研究使用前瞻性研究设计。如果是现在进行的队列研究,研究者可以提前决定纳入标准、测量指标及如何最佳测量等问题;可以观察到由暴露(治疗)引起的结果。收集资料可以采用客观、统一的方式(如数据库),这有利于正确收集资料,也是回顾性研究通常不易做到的。
  2.2.2  可以计算事件发生率
  可以从队列研究结果中计算疾病、结局或药物不良反应的发生率,精确评估疾病、干预效果或药物不良反应发生的危险程度。队列研究是评价药物不良反应的最佳设计,可对多种药物不良反应结果进行研究,预测从暴露到事件发生的时间。
  2.2.3  结果相对可靠
  虽然观察性方法有其局限性,但队列研究对个体及其暴露(治疗)情况进行了长期的随访,并获得客观结局的发生信息。在控制选择性偏倚和减低失访的前提下,队列研究结果具有较高的信度,常常成为医疗卫生服务、政策制定和诊疗措施评价的重要证据来源。队列研究的结果还可以进行meta分析,获得大样本、不同人群观察结果的汇总效应。
  2.2.4  相对容易完成
  队列研究的数据可以来自常规收集的数据,也可以是专门为研究而收集的数据,或二者的结合,相对容易完成。成本较随机对照临床试验低。如对疾病预后的研究可以从患者历年的住院病历中获得,也可以从长期随访的数据库中获取。
    总之,队列研究资料由观察得来,对常规医疗实践没有人为干预,其研究结果更加符合实际,推广运用的价值较随机对照试验大;可直接估计观察对象的发病率或病死率;可以比较不同地区人群;可直接估计暴露(治疗措施)与结局的关联程度,推断因果关联,直接计算相对危险度(relative risk, RR)或绝对危险度;较适于研究常见病;观察同期进行,可严格控制沾染与干扰,可使潜在的混淆因素减小到最低限度。
  2.3  队列研究的局限性
  队列研究同样也存在局限性[5]。队列研究需要较多的人力、物力、财力;研究少见疾病或罕见结局需要的样本量大;得出结果需较长时间,随访时间长、对象容易失访;改变暴露因素后易产生偏倚。不同群体的队列研究会因为群体不同,而难以保证除干预措施以外的其他条件基本相同。
  2.3.1  研究的周期长
  如果不是发生率高或潜伏期短的疾病或不良反应,前瞻性队列研究可能需要花若干年才能完成,相对其他类型的研究来说,花费时间长,研究成本较高。
  2.3.2  难以收集大量样本
  队列研究需要大量样本,但很难收集到足够病例,尤其是观察罕见或不常见的疾病时,可能很难找到足够的病人来获得暴露与非暴露之间临床上或统计学上的显著差异。
  2.3.3  资料收集问题
  由于队列研究时间过长,面临参加者的大量变动(搬家、更换职业等),很难保持资料收集前后连贯性。长时间的研究不可避免地增加病人失访率,致使资料收集不完整、不充分;长时间的研究使非暴露组病人可能改变其行为方式,暴露于某种危险因素,反之亦然,这样会造成错误分组偏倚。若进行非并行队列研究,信息只是从现有的数据库的历史资料中获得。比如医院的原始病案记录,病例的诊断标准和暴露情况的标准通常会不一致,而且病历多为主观性描述,这种依据主观标准来判断暴露情况和结果的研究方法,使得研究人员对解释测量方法或结果可能产生偏倚,故可靠程度受到质疑。
  2.3.4  不适用于某些结局
  该研究不适用于评估干预措施主观结局的效果,如症状改善;研究结果有时难以被重复。
  2.4  队列研究与随机对照试验

  队列研究与随机对照试验在研究类型、方法及适用范围等主要特征方面有许多不同之处。见表1。表1  队列研究与随机对照试验(略)
  3  队列研究的设计要点
  3.1  设计
  根据队列研究的设计要点,可将队列研究分为同群体队列研究、不同群体的队列研究、回顾性队列研究和病例队列研究[6]。
  3.1.1  同群体队列研究  同群体队列研究设计见图1。
  3.1.2  不同群体的队列研究
  不同群体的队列研究设计见图2。
  3.1.3  回顾性队列研究
  回顾性队列研究(retrospective cohort study)是根据已有的记录按过去暴露于某因素的情况,将被观察的人群分为暴露和非暴露队列,然后查明过去和现在各队列成员的发病或死亡情况,并可再从现在继续观察将来各队列成员的发病或死亡情况,计算各队列一定时期的发病率或病死率,既可作队列间的比较,也可与人群发病率或病死率比较。与病例对照研究(case?control study)不同,回顾性队列研究对既往发生的暴露情况和结局都已经知道,而病例对照研究对既往的暴露是不清楚的。
    回顾性队列研究的研究方法与病例对照研究和队列研究相同,但要求具备下列条件才可进行:(1)从记录可以识别过去某段时间存在的某些人群的成员(队列),如一个科室诊治的所有对象等;(2)在该段时间内所需要的研究因素有可靠的记录,或者可从其他来源补足这些记录;(3)对原有队列所有成员的结局(患病或死亡)必须有准确的记载。此点可从所存的常规记录、死亡证书、医院记录及调查表等得到。
  3.1.4  病例队列研究
  病例队列研究(case cohort study)是将队列设计和病例对照研究设计相互交叉,融合两者的优点后形成的一种设计方法[6]。该研究设计也称为巢式病例对照研究(nested case?control study)。其设计原理为:首先确定某个人群作为所研究的队列(全队列),然后按一定比例在该队列中随机抽取一个样本(子队列)(subcohort)作为对照组,再收集全队列中所有的欲研究疾病(结局)的所有发病者(无论是否在子队列内),用一定的统计方法比较分析随访后的两组资料,以探讨影响疾病(结局)发生、疾病生存时间和预后等的因素。资料分析时,子队列中的发病病例需排除于子队列分析。
  3.2  队列研究的样本量估计
  队列研究的样本量估计参考下面的公式进行计算[7]。
    其中,Zα ? 0.05=1.64;Zβ ? 0.20=0.84。N=每组例数;p1=暴露组的发生率;p0=非暴露组的发生率;p=两组发生率的平均值。
  4  队列研究的实施步骤
  4.1  确定研究问题,提出假设
  队列研究的目的常用于验证病例对照研究提出的因果关系假设和评价防治措施的效果。
  4.2  拟订研究计划
  研究计划应当包括确定所要研究的因素及其特征,对暴露组(治疗组)和非暴露组(非治疗组或其他治疗组)或暴露程度不同的亚组(如肿瘤患者接受不同程度的中医药治疗)的要求,组的划分和研究对象的来源,样本大小及各组人数的比例,调查分析方法、内容和时间以及可能发生的偏倚及其控制方法,调查人员的培训,器材准备和预期结果等。
  4.3  选择研究人群及研究场所
  由于队列研究要求的样本量较大,通常需要在几家研究场所进行观察,如不同的医院或社区,应制定相应的纳入和排除标准。对象的选择可以采用问卷或访谈、体格检查、中医辨证分型(针对中医研究)和实验室检查等方法获取基线信息。
  4.4  队列的形成(分组)
  根据纳入和排除标准确定患者是否暴露或是否接受某种治疗,分为暴露组(治疗组)或非暴露组(对照组);或者根据接受的暴露程度不同而分为不同的亚组。
  4.5  测量暴露和随访(结局)
  根据研究计划中确定的结局指标对观察对象进行定期测量、记录,采集的信息主要包括暴露情况(注意队列迁移的问题)和结局。对于治疗观察,应追踪观察,登记接受治疗措施的情况及治疗措施的接受程度;登记所研究疾病结局的发生日期和测定日期,登记随访对象的迁移、外出及返回等信息。由于随访时间较长,研究小组应当制定提高患者依从性的措施,包括建立研究患者就诊的绿色通道,定期提醒系统,提供宣教手册,减免医疗费用,甚至为患者提供随访的交通补助。
  4.6  资料管理与统计分析
  队列研究除需建立“病例观察表”外,还需要建立数据库[8],定期将收集到的病例资料录入计算机数据库中,对资料进行核对和整理。检验并调整治疗组和非治疗组所调查原因以外的主要特征,如年龄、性别和疾病分期等的均衡性,研究结束后进行资料的统计分析,计算人年(person?year)数、结局的发生率、病死率并对其差异作显著性检验;计算有关联系强度如RR、归因危险度(attributable risk, AR)、人群归因危险度(population attributable risk, PAR)及标准化死亡比(standardised mortality ratio, SMR)等,或进行生存分析。对于研究中出现的混杂因素可以进行配比分析和多元分析。
  4.7  撰写研究报告
  结果分析完成后,应尽快撰写研究报告,进行学术交流或发表。
  5  中医队列研究的方法学问题
    肿瘤的队列研究已经成为国际上研究的热点[9?11]。本文以中医药治疗肿瘤为例,就队列研究设计及方法的几个关键问题进行叙述。
  5.1  控制研究者对干预措施的指定
  由于治疗性队列研究仍属于观察性研究,所以研究者仅以观察者的身份对研究中不同治疗措施的临床使用状况及效果进行观察和评价。也就是说,为了保证观察的干预措施在最为贴近临床实际情况下的应用状态和效果,中医药治疗性队列研究不能有像随机对照试验那样严格规定的试验方案。这一点在中医队列研究的设计和实施中比较容易出现分寸的争议。严格来讲,研究者仅仅可以将中医队列的治疗方案规定细化到“中医治则”,将西医队列的治疗方案规定细化到“放疗、化疗、对因治疗及对症治疗”等,不适宜进一步规范所用药味、药品及其细节。
  5.2  控制选择性偏倚
  由于影响肿瘤预后的因素很多,包括疾病分期、患者年龄、手术时间、有无放化疗和并发症等,因此对影响预后的重要因素可考虑分层抽样;明确诊断标准获得金标准诊断的证据,制定简化的纳入与排除标准,使所研究的患者基本接近临床日常诊疗的患者状况;在纳入观察病例时采用连续病例,不同群体队列研究应注意对象特征之间的可比性、中心之间的入院率差异以及医疗水平差异。中医队列研究应当评估参与率(出席率),反映治疗措施被研究对象的接受程度,判断推广运用性。其计算方法:参与率=(实际纳入队列研究的例数/研究期间所收治的病例总数)×100%。另外,还应该统计自愿选择到中医、中西医结合组的患者数与按照医生意愿分配入组的患者数的比例。
    此外,中医队列研究(通常需要有中医队列、西医队列或中西医结合队列)在选择临床中心的时候还必须考虑中医医院、西医医院和综合性医院的搭配。不同类型医院的患者具备不同的特点和选择性偏好,例如前往中医医院、综合性医院或西医医院的中医科室的患者一般有明确的寻求中医药治疗的目的,因此在这样的医院(科室)就很难获得纯粹西医治疗的队列。在肿瘤的研究中尤其如此。所以,选择西医医院的西医科室来收集西医队列既可以相对容易地获得西医队列,又可以保证西医治疗水平,提高队列间医师技能的可比性。
  5.3  控制暴露的错误分类

  队列研究的另外一个关键要素是对“暴露”事先进行明确定义,比如肿瘤的中西医结合治疗,是患者在同一时期内接受包括西医和中医治疗在内的措施都算,还是指西医常规治疗基础上只要接受了某种中医药治疗就算,比如在西医医院治疗的肿瘤患者同时服用了中成药。有时,由于无法清楚地截然划分,则需要根据专业知识对暴露水平加以定义,笔者认为,对于肿瘤患者接受中医治疗的暴露程度,可以按不能手术和放化疗的晚期癌症患者只接受中医治疗(极高暴露),早中期患者手术或放化疗之后在中医医院接受长期连续中医辨证论治综合治疗包括中药、针灸、气功及食疗等(高暴露),西医常规治疗基础上接受长期中成药治疗(较高暴露)和西医常规治疗基础上给予短期或间断的中成药治疗(弱暴露)到早期手术根治后的纯西医治疗(无暴露)来划分。
  5.4  控制队列间迁移(暴露改变)
  患者在临床实践中对治疗措施的选择取决于治疗的效果和满意度。因此,即便是已经纳入队列的病例,由于治疗效果不佳,或者病情恶化,患者可能会改变现有的治疗,甚至选择不同的医院和不同的医生进行治疗,这就造成了队列的迁移。这种现象是不可避免的,也是难以预料的。其对应措施就是树立患者对治疗的信心,加强医患之间的信任,如实记录治疗改变的经过和原因,继续随访,切忌终止随访甚至将其判定为脱落或排除的病例。处理的办法是进行事后分析,由临床专家与统计学家一起确定患者实际接受治疗的情况来划分队列,进行多种亚组或敏感性分析。
  5.5  控制失访
  容易失访是队列研究的局限性,也是难点之一。原则上,失访率控制在20%以内就算比较理想。研究人员一定要站在患者的角度考虑,替患者着想,为其提供方便,减少各种各类复杂、频繁的检查,减少不必要的花费,以提高患者的依从性。由于队列研究着重于终点指标,如疾病进展、生存与死亡、复发与转移等,随访的方式可以简化,可以采用电话随访或者上门随访,也可以通过社区医疗机构的医生进行随访。
【参考文献】
    1 Lau JT, Leung PC, Wong EL, et al. The use of an herbal formula by hospital care workers during the severe acute respiratory syndrome epidemic in Hong Kong to prevent severe acute respiratory syndrome transmission, relieve influenza?related symptoms, and improve quality of life: a prospective cohort study. J Altern Complement Med. 2005; 11(1): 49?55.

  2 Walsh B, Maguire H, Carrington D. Outbreak of hepatitis B in an acupuncture clinic. Commun Dis Public Health. 1999; 2(2): 137?140.

  3 Laupland KB, Kirkpatrick AW, Church DL, et al. Intensive?care?unit?acquire bloodstream infections in a regional critically ill population. J Hosp Infect. 2004; 58(2): 137?145.

  4 Nong YB, Lin Q, Duan WH, et al. Constructing a Cox proportional hazard regression model of prognosis factors of acute myocardial infarction by retrospective cohort study. Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi. 2004; 24(9): 781?784. Chinese with abstract in English.

  农一兵, 林谦, 段文慧, 等. 从回顾性队列研究构建急性心肌梗死远期预后因素的Cox比例风险回归模型. 中国中西医结合杂志. 2004; 24(9): 781?784.

  5 Upshur RE. Evidence?based medicine, reasoned medicine or both? Commentary on Jenicek, M. (2006) 'The hard art of soft science'. J Eval Clin Pract. 2006; 12(4): 420?422.

  6 Liu JP. Clinical research methodology for evidence?based Chinese medicine. Beijing: People's Medical Publishing House. 2006: 82?85. Chinese.

  刘建平. 循证中医药临床研究方法学. 北京: 人民卫生出版社. 2006: 82?85.

  7 Zhao ZT. Study method and application for epidemiology. 2nd ed. Beijing: Science Press. 2005: 116. Chinese.

  赵仲堂. 流行病学研究方法与应用. 第二版. 北京: 科学出版社. 2005: 116.

  8 White E, Patterson RE, Kristal AR, et al. VITamins and lifestyle cohort study: study design and characteristics of supplement users. Am J Epidemiol. 2004; 159(1): 83?93.

  9 Yang G, Shu XO, Li H, et al. Prospective cohort study of green tea consumption and colorectal cancer risk in women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2007; 16(6): 1219?1223.

  10 Freedman ND, Park Y, Subar AF, et al. Fruit and vegetable intake and esophageal cancer in a large prospective cohort study. Int J Cancer. 2007; 121(12): 2753?2760.

  11 Luo J, Inoue M, Iwasaki M, et al. Green tea and coffee intake and risk of pancreatic cancer in a large?scale, population?based cohort study in Japan (JPHC study). Eur J Cancer Prev. 2007; 16(6): 542?548.

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