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欧盟与中国植物药标准的比较研究

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发表于 2010-5-15 18:46 | |阅读模式
【摘要】    标准作为法规和认证的基础,是 中国 拓展国际植物药市场的主要障碍。《欧洲药典》作为欧盟的主要植物药标准,在植物药分类及检查项目和农药残留、微生物和黄曲霉素等限量标准上与《中国药典》有很大差异;此外植物药产品的相关标准也涵盖在一些食品标准之中。比较和分析这些差异,对帮助中国建立和完善中药标准,推进中药国际化,促进中国植物药产品出口有重要意义。
【关键词】  植物药 标准 《欧洲药典》 《中国药典》
  随着中国加入WTO,中国产品进入国际市场面临的主要障碍正在逐渐由关税壁垒转向技术贸易壁垒。根据WTO/TBT协议(Agreement on Technical Barriers to Trade of the World Trade Organization),技术贸易壁垒主要分为法规、标准和认证3种。标准是建立法规和进行认证的基础[1]。虽然WTO/TBT协议强调标准与法规的根本区别在于标准是自愿执行的,而法规是强制执行的,但是也指出一国在针对某一问题制定技术性贸易法规时,如果已有针对这一问题的国际标准,建议全部或部分使用国际标准。因此,很多国家在制定的技术法规中明确要求所需达到的标准或应该获得的认证,这样就使得相应的标准成为了强制性的标准。

  就植物药而言,各国的植物药标准主要收录在各国药典和相关的食品标准中。一些调查显示了不同产品标准对于植物药国际贸易的影响: Nutrition Business Journal (NBJ)针对全球180家补充剂公司的调查[2]显示国家对于产品安全性的要求严重影响产品的销售;李刚[3]也指出针对 企业 影响中药出口的若干环境因素的调查显示,完善中药的标准与规范的重要性是所有影响因素中最高的。此外,《中医药创新 发展 规划纲要》[4]也将“建立符合中医药特点的标准规范并争取成为传统医药的国际标准”作为未来中药国际化的主要发展任务。

  欧盟是目前世界上主要的植物药产品市场,植物药产品销售额约70亿美元,占全球的32%[5],也是我国植物药第2大贸易地区[6],2004年欧盟出台了专门针对传统草药的法令——2004/24/EC法令,在整个欧盟范围内开始了按照药品对植物药进行管理的改革过程。比较欧盟植物药标准,分析中国与欧盟植物药标准的差异是中国中药企业拓展欧盟市场和进行产品国际化的重要环节。
   1 《欧洲药典》与《中国药典》植物药标准的比较
  
  《欧洲药典》是欧盟药品官方标准,申请上市许可证(MA)的药品必须符合《欧洲药典》标准,所有药品、药用物质生产厂在欧洲销售或使用其产品时,都必须遵循《欧洲药典》标准。[7]《欧洲药典》是欧盟关于药品品质的强制标准,也是欧盟区域内药物的最低标准。2007年,欧洲36个国家和欧盟批准《共同制定欧洲药典协定》(the Convention on the Elaboration of a European Pharmacopoeia),确认《欧洲药典》第6版由2008?01?01起生效。
  1.1 植物药分类及定义欧盟传统植物药法令[8]中引入了4个概念:传统植物药产品(Traditional herbal medicinal product)、植物药材(Herbal substance)、植物原料(Herbal preparation)、植物药产品(Herbal medicinal product)。《欧洲药典》[9]中将来源于植物的药物分为:植物药(herbal drug)、植物提取物(herbal extract)、植物药原料(herbal drugs preparation)、植物茶(herbal tea)4类,《中国药典》[10]将中药按照药材及饮片、植物油脂和提取物、成方制剂和单味制剂的方式分类。
  1.1.1 植物药与药材《欧洲药典》中指出,植物药是未经过加工的植物、藻类、真菌类和苔藓类的全部或者部分,通常情况下是干燥过的形式,有时是新鲜的。此外,一些未经特殊处理的(植物)分泌物也被认为是植物药。《欧洲药典》中“植物药”的定义等同于传统植物药法令中的“植物药材”,与《中国药典》中对于“药材”的定义相似。

  《欧洲药典》中强调植物药必须是未加工的,除应去除杂质和非药用部位外,不应进行切制或粉碎[11],这一点与《中国药典》第Ⅰ部收载的来源于植物的中药药材和饮片相比,存在着明显的区别。《中国药典》2005版中收载的甘草分为甘草和炙甘草,其中炙甘草经过了比较复杂的加工,并且对于药物的成分影响较大,因此在《欧洲药典》和《中国药典》均收载甘草这味植物药的情况下,炙甘草不符合《欧洲药典》的植物药标准。

  《欧洲药典》与《中国药典》均要求按照双名法标注植物药的拉丁名和系统命名法的基源植物的学名。值得注意的是,两部药典中均收载有多基源植物药,但是基源药用植物有一定的差别。例如大黄(Rhubarb),在《中国药典》中指掌叶大黄Rheum palmatum L.、唐古特大黄Rheum tanguticum Maxim ex Balf或药用大黄Rheum officinale Baill的干燥根及根茎,在欧洲药典中指掌叶大黄Rheum palmatum L. 或药用大黄Rheum officinale Baillon 的地下部分。
  1.1.2 植物药原料与饮片、植物油脂和提取物《欧洲药典》中规定的植物药原料是指植物药经过提取、蒸馏、压榨、分离、纯化、浓缩或发酵等方式处理所获得的药剂,包括粉碎或粉末状的植物药、酊剂提取物、精油、压榨汁和经过加工的分泌物等。《中国药典》炮制通则中记录的中药传统的炮制方式将中药材的炮制分为净制、切制和炮炙,其中炮炙又分为炒、烫、煅、制炭、蒸、煮、炖、焯、酒制、醋制、盐制、姜汁炙、蜜炙、油炙、制露、水飞、煨。《欧洲药典》中的植物药原料(herbal drugs preparation)与传统植物药法令中的植物药原料(Herbal preparation)定义相同,包括《中国药典》中植物油脂和提取物及经过切制、粉碎或粉末状的饮片。

  欧洲与中国传统上对于植物药(药材)的处理存在着巨大区别,欧洲植物药处理着重在提取、获得植物药的有效成分,而传统中药的炮制着重在改变药材中的成分。因此《欧洲药典》中的植物药原料以粉末等固体剂型和酊剂等液体剂型为主;而除个别炮制方法外,传统中药经过炮制后通常仍保持药材或饮片的外形。由于地区间的交流,这种差异目前正在逐渐缩小,2005版《中国药典》收载了植物油脂和提取物31种,《欧洲药典》中也收载了一些经过炮制的传统中药植物药,如人参,《欧洲药典》中收录了生晒参和红参。但是由于欧洲药典中并没有关于传统中药植物药炮制的规定,因此生晒参和红参在《欧洲药典》中视为同种药材,依照同样的标准进行管理。
  1.1.3 植物药产品与制剂欧盟传统植物药法令中指出,植物药产品是指任何一种或几种植物药组合、具有活性成分的制成品;或任何一种或几种植物药原料组合、具有活性成分的制成品;或植物药与植物药原料组合、具有活性成分的制成品[12]。中药饮片、中成药及有特定剂型的植物药提取物等来源于植物药的产品,如果在欧盟注册,并且进入药品消费市场销售,均可称为植物药产品。

  《欧洲药典》定义的植物茶(herbal tea)也称为草药茶,包含一种或多种植物药,通过煎煮、冲泡或浸渍制成口服水溶液药剂。草药茶属于植物药产品(herbal medicinal products),通常是植物药通过切制或粉碎制成,在使用之前进行调剂。草药茶在剂型、使用方法方面类似传统中药中的茶剂,但其中并不含有茶叶或其他辅料,在欧盟市场上以散装或小袋装形式销售。只有收载在欧盟药典或各国药典中的固定处方的草药茶品种可以作为药物出售,未收入欧洲药典或本国药典的草药茶如果符合欧盟和本国的食品标准,可以作为食品出售。针对植物药产品的管理,中国卫生部于2002年发布《进一步规范保健食品原料管理的通知》,公布了《既是食品又是药品的物品名单》《可用于保健食品的物品名单》和《保健食品禁用物品名单》,中国国家药品食品监督管理局在2005年发布《保健食品注册管理办法(试行)》,开始实行保健品注册制度。中国对于作为食品出售的植物药产品如草药茶等所含的药材进行了限制,并且对于植物药产品作为保健食品出售进行注册,大部分按照药品进行管理。总体来看,在欧盟和中国,草药茶等植物药产品均有食品和药品两种身份,同一种产品在不同的地区有可能有不同的身份。

  总的来说,在《欧洲药典》中,可以将来源于植物的药物按照加工和处理程度进行区分:未经加工处理的药用植物的药用部位称为植物药,对应《中国药典》中的药材;植物药经过切制、粉碎等处理或者提取的植物药成分称为植物药原料,对应《中国药典》中的部分种类的饮片、植物油脂和提取物;有一定剂型的植物药制剂称为植物药产品,如草药茶,含植物粉末或植物提取物的片剂、胶囊剂等固体剂型,含有提取物的酊剂、合剂等液体剂型或膏剂,以及部分种类的中药饮片[11]。
  1.2 检验由于植物药是通过种植或者采集野生植物获得的,因此适当的收集、种植、收获、干燥、粉碎和贮存是保证植物药品质的关键。欧洲药典要求植物药是尽可能不含有杂质,如泥土、灰尘、污垢和其他污染物如真菌、昆虫和其他动物污染物,不应是腐烂的。如果采取了净制措施,应该证明植物所含成分不受影响,并且没有有害残留物残存。

  《欧洲药典》在总论中指出:在没有特殊说明的情况下,所有的植物药均需要进行杂质(foreign matter)检查及干燥失重(loss on drying)检查;有伪造可能的植物药要进行适当的特殊检查;在适当的情况下,植物药应进行:总灰分(total ash)、不溶于盐酸的灰分(ash insoluble in hydrochloric acid)、可提取的物质(extractable matter)、膨胀系数(swelling index)和苦味值(bitterness value)检查;精油含量高的植物药还需要进行水分(water)的测定;此外,植物药应遵守关于农药残留(pesticide residues)和重金属(heavy metal)的要求;推荐进行微生物检验;如有必要,也需要进行黄曲酶毒素限量检查及放射性污染检查。
  1.2.1 杂质检查《欧洲药典》规定,杂质是指来源于基源植物的非药用部位和其他非来源于基源植物的成分,若没有另加说明,则杂质总量不应超过2%(质量分数)。就限量水平来看,《欧洲药典》关于植物药杂质的限量要求与《中国药典》相同。所不同的是,杂质检查是《欧洲药典》中收载的植物药均必须检查的项目,而在《中国药典》中,很多药材和饮片不进行杂质检查。
  1.2.2 农药残留检查《欧洲药典》对于来源于植物的药物的农药残留检查项和限量标准依据1997年FAO和WHO共同制定的饮食摄入量指南[13]和WHO药用植物质量控制指南[14]制定,并且通过与《美国药典》、《日本药典》的协调,使各国药典的检查项和限量标准达成一致。欧盟植物药农药残留限量部分变化见表1。
  表1 欧盟植物性药品农药残留限量部分变化(略)
  2005?02?23欧盟于通过的Regulation (EC) No 396/2005(Maximum pesticide levels for food products for human consumption and animal feedingstuffs )[15]统一了各欧盟成员国农药的最大残留量(the maximum residue levels,MRLs),以取代此前欧盟针对蔬果、谷物、肉类等分别制定的农药最大残留量(Directive 76/895/EEC,Directive 86/362/EEC,Directive 86/363/EEC,Directive 90/642/EEC),此项统一的农药最大残留量将于2008?09?01正式生效。Regulation (EC) No 396/2005的补充Regulation (EC) No 178/2006扩大了适用农药残留限量检查的产品范围,并且增加了各种产品所需检查的农药种类,这是首次将植物药列入规章的适用范围之内,并且对于农药的最大残留量进行了修改[16]。此次修改后,欧盟对于按照食品进行销售的植物药产品的农药残留限量物质将增加到390种,表格1中比较了《欧洲药典》6.0版要求农药残留检查的34种物质的最大残留限量的变化,可以看出很多物质的限量要求有大幅度的提高,部分物质的限量仅为原来的1%。
  1.2.3 微生物检查《欧洲药典》中按照不同的给药途径、使用人群、针对的疾病和药物来源确定微生物检查限度,非灭菌的一般药物的口服剂型需氧微生物总数为:细菌不得超过103 cfu/g或cfu/ml,真菌不得超过102 cfu/g或cfu/ml;不含有大肠埃希菌(1 g或1 ml)。考虑到植物药和植物药产品的特点,《欧洲药典》放宽了对植物药和植物药产品的微生物限度要求。具体内容见表2。
  表2 《欧洲药典》涉及植物药产品的微生物限量(略)
  欧洲药典委员会就微生物检查的限量标准和实验方法与美国药典委员会、日本药局方编集委员会进行了协调,并且制定了推荐的微生物检查方法,欧洲和日本已经分别于2007?01和2007?10开始执行协调后的微生物限度和检测方法,美国也将于2009?01开始执行[17]。作为世界上最为主要的药品消费市场,欧、美、日日趋一致的微生物检查限度及检查方法将成为事实上的国际标准,不仅会影响这3个地区的药品品质,而且会成为国际药品市场,特别是植物药市场的通用标准。 中国 药品微生物限量依据药品的给药途径和对患者健康的潜在危害和药物的特殊性制定,对控制菌群的要求远不如欧美严格,植物药药材及饮片甚至尚未有自己的微生物限量[18~20]。
  1.2.4 黄曲酶毒素检查《欧洲药典》中规定,除在各论中另有注明外,植物药应该含有不超过2 μg/kg的黄曲霉毒素B1 ,主管机关可能还要求符合黄曲霉毒素B1,B2,G1和G2的总量不超过4 μg / kg的限度。《中国药典》目前对此项没有要求。
   2 讨论
  
  就植物药分类来说,《欧洲药典》与《中国药典》均依照植物药用部位的加工程度进行分类,但是由于不同的植物药使用传统,两部药典的分类方法有一定的区别,很难确定二者之间是否有优劣之别。目前美国等一些国家采用或者 参考 欧洲植物药产品的分类方式,因此明确这种分类方式与《中国药典》的区别有利于中药作为药品进入欧盟乃至国际市场。此外,随着中医药逐渐被越来越多的国家接受,药材的炮炙成为中药进入国际市场的另一个障碍,如何使国际上接受不同炮炙方式的中药将成为下一个亟待解决的问题。

  《欧洲药典》中对于植物药的检查要求严格,杂质、干燥失重、重金属及农药残留限量是所有植物药均应遵守的,此外还有许多推荐的检查项目。《欧洲药典》通过多种检查项目的共同使用来确保植物药及植物药产品的质量达到一定的标准,以保证药物的安全性。相比之下,《中国药典》中植物药的检查项目较少,如何保证由以野外采集为主转变为以人工种植为主的植物药药材的质量成为摆在众人面前的一个关键问题,也是关系到中药国际市场拓展的一个关键性问题,欧洲的经验对于提高我国中药材的质量具有重要的借鉴意义。

  欧盟近年来对于食品的农药残留限量要求有大幅度的提高,很多限量仅为原来要求的1/10甚至1%,并且植物药所需检查的农药种类扩展十分迅速,禁用农药品种不断增加。与之相比,《中国药典》中的农药残留限量无论从农药种类还是限量标准来看均与欧盟的要求有较大差距。针对植物药产品的农药残留检查物质的增加及最大残留限度的降低已经称为中国植物药产品出口欧盟市场的一个主要的影响因素。

  此外,《欧洲药典》中收载的植物药和植物药产品均有相应的有效成分含量限度标准,使用色谱法测定有效成分的含量。《中国药典》中收载的很多药材尚欠缺适当的含量测定方法和有效成分的含量标准,许多药材没有含量测定要求。药材的含量测定是保证植物药质量的关键,也是植物药进入国际市场的基本依据,我们应该加强 科学 研究及国际合作,尽快完善中药含量标准,保证中药质量及安全性,促进传统植物药国际标准的建立。
【参考 文献 】
  [1] Technicel barriers to trade[EB/OL].http://www.wto.org/english/tratop_e/tbt_e/tbt_e.htm.

  [2] The Global Nutrition Industry VI[J].Nutrition Business Journal, 2007,12,(5/6):1.

  [3] 李 刚. 中药出口贸易现状及对策(上)[J].中药研究与信息, 2004,(10):4,46.

  [4] 《中医药创新 发展 规划纲要(2006-2020年)》.关于印发《中医药创新发展规划纲要》(2006~2020年)的通知[EB/OL].www.most.gov.cn.

  [5] Robert Riedl. Overview of the Global Herb Marketplace. Native Food and Essential Oils convention, 14th-16th August 2003: .

  [6] 张中朋,刘张林.中药进出口贸易突破15亿美元——2007年中药进出口形势分析及展望[J].中国 现代 中药,2008,10(02):41.

  [7] http://www.edqm.eu/site/Legal_Status_Background-50.html.

  [8] http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/vol-1/dir_2004_24/dir_2004_24_en.pdf.

  [9] The European Medicine Agency.European Pharmacopoera 6.0th[EB/OL].

  [10] 国家药典委员会.中国药典[S].北京:化学 工业 出版社,2005.

  [11] http://www.edqm.eu/medias/fichiers/herbals_traditional_chinese_medicines.pdf.

  [12] 翁新愚.欧盟传统草药法令[J].国外医学·中医中药分册,2004,26(4):195.

  [13] Quality control methods for medicinal plant materials. Geneva, World Health Organization, 1998.

  [14] Guidelines for predicting dietary intake of pesticide residues, 2nd rev. ed. Geneva, World Health Organization, 1997 (unpublished document WHO/FSF/FOS/97.7; available from Food Safety, WHO, 1211 Geneva 27, Switzerland).

  [15] Regulation (EC) No 396/2005[EB/OL].http://ec.europa.eu/food/plant/protection/pesticides/index-en.htm.

  [16] the European Pharmacopoeia 6th supplement 6.2.[EB/OL]The Eupopean Medicine Agency.

  [17] PROJECTED TIMETABLE FOR PUBLICATION AND IMPLEMENTATION OF TEXTS SIGNED OFF BY THE PHARMACOPOEIAL DISCUSSION GROUP (PDG), PHARMEUROPA Vol. 20, No. 1, January 2008,165.

  [18] 苏德模,胡昌勤,马 越.美英欧药典微生物限度标准的浅析[J].中国药品标准,2005,6(3):148.

  [19] 苏德模,许华玉,刘 鹏.中国药典微生物限度标准与美英药典的比较[J].中国药品标准,2002,3(1):15.

  [20] 阚秀燕,李 捷,李 妍.《中国药典》2000年版与2005年版微生物限度标准比较[J].医药导报,2007,26(10):1211.

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